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Eine klinische Vergleichsstudie Etoricoxib vs. Ibuprofen

Zur Schmerzreduktion werden heute vorwiegend lokalanästhesiologische Verfahren angewendet, welche die Reizung des Schmerzrezeptors reduzieren. Systemische Analgesieverfahren wie z.B. der Einsatz von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) können als zusätzliche Option in der Schmerzkontrolle nach operativen Eingriffen eingesetzt werden.

Regionale Anästhesieverfahren ermöglichen in Abhängigkeit von der verwendeten Menge an Lokalanästhetika und dem gewählten Applikationsort vorübergehend eine vollständige Ausschaltung der Schmerzempfindung. Sie sind damit systemischen Analgesieverfahren prinzipiell überlegen. Die Kombination dieses Wirkvorteils mit einer geringen Komplikationsrate, einer raschen Mobilisierbarkeit des Patienten und der fehlenden Beeinträchtigung der Vigilanz prädestinieren diese Verfahren geradezu für den Einsatz bei zahnärztlichen Eingriffen.
Neuere Erkenntnisse zur Pathophysiologie der Schmerzentstehung zeigen jedoch zunehmend die Grenzen der ausschließlichen Verwendung regional wirksamer Anästhesieverfahren auf. Für die Entstehung postoperativer Schmerzen sind nicht nur die Signalleitungen über Hirn- und Spinalnerven (neuronale Signaltransduktion), sondern auch die Signalleitung über blutständige Botenstoffe (humorale Signaltransduktion, z.B. über Prostaglandine) verantwortlich, weshalb die isolierte Nutzung regionalanästhesiologischer Verfahren weder die Entstehung postoperativer Schmerzen noch die Ausbildung von mitunter ausgeprägten Schwellungen verhindern kann.
Um insbesondere postoperative Schmerzen und Schwellungen bereits in ihrer Entstehung zu hemmen, sollten bei chirurgischen Eingriffen zunehmend multimodal orientierte Therapiestrategien, das heißt z.B. Kombinationen lokalanästhesiologischer Verfahren mit einer systemischen Schmerztherapie, genutzt werden. In den vergangenen Jahren wurden für die Behandlung von akuten bzw. postoperativen Zahnschmerzen zunehmend entzündungshemmende NSAR (z.B. Diclofenac oder Ibuprofen) verwendet, da diese modulatorisch in die Entzündungsreaktion eingreifen können. Ibuprofen 400mg ist beispielsweise in Deutschland ein häufig verschriebenes Schmerzmedikament nach zahnärztlich-chirurgischen Eingriffen. Die Entwicklung hin zur Kombination analgetisch und antiphlogistisch wirkender Substanzen erklärt sich durch die Erkenntnis, dass, insbesondere bei kieferchirurgischen Eingriffen durch Manipulationen an Zahn, Knochen und Gingiva und die hieraus resultierende Freisetzung von Arachidonsäure und proinflammatorischen Zytokinen, Cyclooxygenasen aktiviert werden. Cyclooxygenasen wiederum lassen durch die Bildung von Prostaglandinen lokale Entzündungsreaktionen entstehen, die mit den klassischen Entzündungssymptomen (Calor, Dolor, Rubor, Tumor, functio laesa) einhergehen. Der Vorteil der NSAR liegt in ihrer spezifischen Hemmung dieser Entzündungsreaktionen, sodass durch ihre Anwendung nicht nur lokale Schmerzen effektiv behandelt, sondern darüber hinaus auch die begleitenden Symptome der Weichteilschwellung gelindert werden.

 
Die spezifische Wirkung der NSAR beruht auf der Prostaglandinhemmung durch die Cyclooxygenase, wobei die klassischen NSAR (Ibuprofen) eine niedrigere Selektivität aufweisen als die neu entwickelten COX-2-Inhibitoren. Die Cyclooxygenase-2 kommt in zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, vor. COX-1 wird in verschiedenen Geweben (z.B. Gastrointestinaltrakt) und in Thrombozyten exprimiert. Sie sind für gastrointestinale Zellschutzmechanismen, die Thrombozytenaggregation und Nierenfunktion wichtig. Herkömmliche NSAR (Ibuprofen) hemmen die COX-1, was ihre Magen- und Nierenschädlichkeit erklärt. COX-2 wird dagegen nur in wenigen Geweben gebildet (nicht in Thrombozyten) und ist für die Synthese von prostanoiden Vermittlern für Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich. Eine spezifische Hemmung von COX-2, also ohne Hemmung der COX-1, hat nur eine geringe Wirkung auf Magen und Darm; zudem bleibt die Thrombozytenaggregation hiervon unbeeinflusst. Da bei oralchirurgischen Eingriffen gerade das Blutungsrisiko ein wichtiger Aspekt ist, sollte dies durch die Schmerzmedikation nicht unnötig erhöht werden.
Um festzustellen, ob die präoperative Gabe von Arcoxia 120mg in der Behandlung postoperativer Schmerzen Ibuprofen 600mg (präoperativ) überlegen ist, wurde diese randomisierte, doppelblinde, Cross-over-Studie durchgeführt. Zielkriterien waren die Angaben der Patienten zum subjektiven Schmerzempfinden sowie die Anzahl zusätzlich benötigter Medikationen post operationem.

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Patienten und Methode
Studiendesign
Im Rahmen dieser klinischen Studie wurden die Schmerzmittel Arcoxia und Ibuprofen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit intraindividuell verglichen. Es wurden nur teil- und vollretinierte Weisheitszähne im Ober- und Unterkiefer durch Osteotomie entfernt, wobei im koronalen Anteil des Zahnes eine röntgenologisch bestätigte, knöcherne Abdeckung von mindestens 50% vorliegen musste. Die operativen Eingriffe wurden in einer allgemeinzahnärztlichen Praxis mit dem Arbeitsschwerpunkt Parodontologie und Implantologie durchgeführt. Diese Studie fand im Zeitraum von Januar bis Juli 2004 statt. Alle Patienten wurden vom gleichen Operateur behandelt. Zum ersten Untersuchungstermin wurden die Patienten über Risiken und Nebenwirkungen aufgeklärt und anschließend wurde die Einwilligungserklärung („informed consent“) unterschrieben.
In zwei aufeinander folgenden Studienphasen mit jeweils zwei Untersuchungstagen wurden bei 36 Patienten die zwei Weisheitszähne einer Seite in einer Sitzung entfernt, vier Wochen später folgten auf der kontralateralen Seite die beiden anderen Weisheitszähne (cross-over). Die lokale Schmerzausschaltung erfolgte immer mit dem gleichem Lokalanästhetikum (Ultracain^® forte); im Unterkiefer durch Leitungsanästhesie des N. alveolaris inferior am Foramen mandibulae und durch eine Infiltrationsanästhesie des N. buccalis auf der Linea obliqua, im Oberkiefer durch eine Leitungsanästhesie des N. palatinus major und eine Terminalanästhesie der Nn. alveolaris superiores posteriores.
Die Reihenfolge der Medikamenteneinnahme und die zu operierende Seite wurden durch Randomisierung (einfaches Zufallsprinzip, Würfel gerade/ungerade) festgelegt. Für den Behandler als auch die Patienten wurden die Medikamente in neutrale Folien eingeschweißt (doppelblind). Die Medikamenteneinnahme erfolgte zwei Stunden präoperativ. Die Beurteilung zum subjektiven Schmerzempfinden erfolgte anhand von Schmerzprotokollen mit einer visuellen Analogskala von null bis zehn (0 = keine Schmerzen, 10 = unerträgliche Schmerzen). Am ersten Tag gaben die Patienten stündlich, am zweiten Tag zweistündlich ihr Schmerzempfinden an. Darüber hinaus wurde bei jedem Patienten die Anzahl supplementär benötigter Medikationen festgehalten.

Einschlusskriterien
Alle vier Weisheitszähne mussten vorhanden sein, wobei im koronalen Anteil eines jeden Zahnes eine röntgenologisch erkennbare (OPG), knöcherne Abdeckung von mindestens 50% vorliegen musste. Die betroffenen Zähne durften keine parodontalen Erkrankungen aufweisen. In die Studie eingeschlossene Patienten mussten mindestens das 16. Lebensjahr erreicht haben (bei Minderjährigen lag die Einwilligungserklärung der Erziehungsberechtigten vor).

Ausschlusskriterien
Ausschlusskriterien für die Teilnahme an der Studie waren Schwangerschaft, Wundheilungsstörungen, Medikamenten-, Alkohol- und Nikotinabusus.

Statistik
Schmerzangaben- und Medikamenteneinnahmen wurden für jeden Patienten getrennt nach Studienphase aufsummiert. Die Summenscores gingen in die statistische Analyse ein. Die Wirksamkeitsprüfung zum Vergleich Arcoxia vs. Ibuprofen wurde mithilfe des Vorzeichentests durchgeführt. Zusätzlich wurden zur Prüfung weiterer Einflussvariablen ein- und mehrfaktorielle Varianz- und Kovarianzanalysen durchgeführt. In allen Analysen wurde das Signifikanzniveau mit p = 0,05 (zweiseitig) festgelegt. Die Auswertung der Daten erfolgte mit dem Programmsystem SPSS Windows (Version 12.0).

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Ergebnisse
Die Patienten waren durchschnittlich 18,8 ± 3,0 Jahre (Mittelwert ± Standardabweichung) alt. 17 Probanden (47%) waren männlich und 19 Probanden weiblich (53%). Das Alter von männlichen und weiblichen Probanden war nicht unterschiedlich (18,7 ± 3,6 vs. 19,0 ± 2,3 Jahre).

Schmerzwerte
Arcoxia wurde zehnmal in der ersten und 26-mal in der zweiten Phase verabreicht; in den anderen Fällen erfolgte die Gabe von Ibuprofen. Arcoxia wurde 16-mal in der linken Kieferhälfte und 20-mal in der rechten Kieferhälfte gegeben (Ibuprofen 20-mal in der rechten Kieferhälfte und 16-mal in der linken Kieferhälfte). Ein signifikanter Einfluss der Studienphase konnte nicht festgestellt werden (p = 0,48, Zwei-faktorielle Varianzanalyse). Die Überlegenheit von Arcoxia war signifikant (Abb. 1); bei 35 von 36 Probanden wurden unter Arcoxia niedrigere Schmerzwerte (1,96 ± 0,22 Scorepunkte) angegeben als unter Ibuprofen (2,53 ± 0,30, p < 0,001, Vorzeichentest).

Supplementäre Medikation
Die Häufigkeit der zusätzlichen Medikamenteneinnahmen unterschied sich signifikant (p < 0,001, Vorzeichentest). Durchschnittlich wurden unter Arcoxia 3,1 ± 0,40 und unter Ibuprofen 4,1 ± 0,75 Tabletten eingenommen.

Diskussion
Schmerzprotokolle sind ein häufig genutztes Modell zur Dokumentation akuter Schmerzen nach zahnärztlich-chirurgischen Eingriffen. Sie stellen ein sensitives und validiertes Verfahren dar, um Schmerzverläufe unterschiedlicher Intensität kontrolliert aufzuzeichnen. Das hier verwendete Cross-over-Studiendesign zeichnet sich durch seine besondere Eigenschaft aus, zwei verschiedene Medikamente intraindividuell zu vergleichen und wird bei Medikamentenstudien speziell nach Weisheitszahnextraktionen angewendet. In dieser Studie erfolgte die erste Medikamenteneinnahme zwei Stunden präoperativ. Zahlreiche Untersuchungen liegen mittlerweile zur Frage nach dem optimalen Einsatzzeitpunkt vor und die Wirksamkeit der präoperativen Gabe im Vergleich zur postoperativen Verabreichung wurde in der Literatur mehrfach diskutiert. Untersuchungen zur Expression und Aktivierung der COX-2 bestätigten, dass die präoperative Gabe des selektiven COX-2 Hemmers ein bis zwei Stunden vor der Behandlung (dosisabhängig) eine bessere Schmerzlinderung bewirkt als die alleinige postoperative Gabe. Studien mit Verwendung von Ibuprofen konnten zeigen, dass die präoperative Gabe auch hier einen hohen klinischen Wert hat, weil hierdurch postoperative Schmerzen verringert werden können. Die Prämedikation mit Ibuprofen verzögerte den Schmerzbeginn und verminderte die Ausprägung der postoperativen Schmerzen. Auf Grund der langen Wirkdauer von COX-2-Inhibitoren und deren starker analgetischer Wirkung wurden auch COX-2-Inhibitoren präoperativ verabreicht, um einen schmerzlindernden Effekt sofort nach der Operation sicherzustellen. Diese Erkenntnisse konnten in zahlreichen klinischen Studien aus dem Bereich der Medizin nachgewiesen werden. Postoperative Schmerzen konnten durch die präoperative Gabe von COX-2-Inhibitoren verringert werden. In der Zahnmedizin gibt es nur wenige Studien, die die analgetische Wirksamkeit der präoperativen versus postoperativen Gabe von COX-2-Inhibitoren mit anderen NSAR vergleichen. Zwei vor kurzem veröffentlichte Untersuchungen konnten zeigen, dass die präoperative Gabe von Rofecoxib eine signifikant längere Analgesie und Reduktion der Schmerzen im Vergleich zur postoperativen Gabe aufweist. Der Einsatz von NSAR zur Schmerzprophylaxe nach oralchirurgischen Eingriffen konnte die Überlegenheit von 400mg Ibuprofen gegenüber 1.000mg Paracetamol und 400mg Celecoxib belegen. Die Verwendung von Rofecoxib mit einer Dosis von 50mg zeigte eine mit Ibuprofen vergleichbare analgetische Wirkung. In der vorliegenden Studie wurde Arcoxia (120mg) Ibuprofen (600mg) gegenübergestellt. Unter Arcoxia wurden in den ersten 48 Stunden post operationem signifikant niedrigere Schmerzen als unter Ibuprofen festgestellt. Ein wichtiger Unterschied zwischen den traditionellen NSAR (z.B. Ibuprofen) und COX-2-Inhibitoren liegt darin, dass letztere wegen der fehlenden Hemmung von COX-1 eine ausreichend hohe Dosierung erlauben, die eine stärkere und länger anhaltende COX-2-Hemmung und damit Analgesie ermöglicht. Hierfür liegen für Celecoxib und Valdecoxib klinische Vergleichsstudien mit Ibuprofen 400mg vor. Malmstrom et al. konnten jedoch keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Analgesie zwischen Etoricoxib 120mg und Ibuprofen 400mg feststellen. Anhand der Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigte sich, dass 120mg Arcoxia auch einer 600mg Ibuprofendosis in der analgetischen Stärke überlegen ist.
Innerhalb der ersten 48 Stunden post operationem wurden unter Arcoxia-Medikation signifikant weniger supplementäre Medikamenteneinnahmen benötigt als unter Ibuprofen. Bereits in vorangegangenen Studien konnte gezeigt werden, dass COX-2-Inhibitoren im Vergleich zu Ibuprofen 400mg eine längere Analgesie bei Patienten nach Weisheitszahnosteotomie aufzeigen. In diesen Untersuchungen konnte auf Grund der längeren Wirkdauer der COX-2-Inhibitoren eine Abnahme zusätzlich benötigter Medikamente festgestellt werden. Auch die in der vorliegenden Arbeit verwendete höhere Ibuprofendosis von 600mg konnte keine längere Analgesie herbeiführen. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass die präoperative orale Einnahme von Arcoxia 120mg deutlich die Schmerzen in der frühen postoperativen Phase verringert und innerhalb von 48 Stunden nach der Operation weniger supplementäre Medikamente benötigt werden. Durch die kurze Einnahmezeit von zwei Tagen besteht bei Arcoxia 120mg kein relevantes Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen wie Ulcera oder Perforationen; auch wird die Blutungszeit nicht verlängert. Deshalb spricht sowohl die bessere Schmerzlinderung als auch die höhere Verträglichkeit und Sicherheit im Vergleich zu Ibuprofen für dieses Präparat.

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Schlussfolgerung
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie verdeutlichen, dass unter präoperativer Arcoxia-Medikation eine signifikant stärkere und längere analgetische Wirkung im Vergleich zu Ibuprofen zu beobachten ist. Darüber hinaus wurden weniger supplementäre Analgetika von den Patienten benötigt als unter Medikation mit Ibuprofen. Daher scheint die präoperative orale Einnahme von Arcoxia 120mg bei Weisheitszahnextraktionen eine wirkungsvolle Alternative zu Ibuprofen 600mg zu sein.

Zusammenfassung
Nach zahnärztlichen Eingriffen werden heute häufig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, z.B. Ibuprofen), zur akuten Schmerz- und Entzündungskontrolle eingesetzt. Ein besseres Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bei verstärkter Wirksamkeit und vereinfachtem Verabreichungsschema besitzen moderne selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren, wie z.B. Arcoxia (Etoricoxib). Arcoxia wurde in Studien zu Behandlung akuter Schmerzen untersucht und verfügt im Vergleich zu herkömmlichen NSAR wie Ibuprofen über eine ähnliche Wirksamkeit, wobei Nebenwirkungen deutlich seltener auftreten. Diese randomisierte, doppelblinde Cross-over-Studie untersuchte die Wirkung von zwei in Europa zugelassenen Schmerzmedikamenten (Arcoxia 120mg vs. Ibuprofen 600mg) bei oralchirurgischen Weisheitszahnextraktionen.
Die Studie bestand aus zwei aufeinander folgenden Phasen mit je zwei Untersuchungstagen und vier Wochen Abstand. In jeder Studienphase wurden die Weisheitszähne je einer Kieferhälfte extrahiert, die 36 Probanden erhielten pro Phase präoperativ eines der beiden Schmerzmittel („cross-over“). Teil- und vollretinierte Weisheitszähne im Ober- und Unterkiefer (mit einer knöchernen Abdeckung von mindestens 50%) wurden durch Osteotomie entfernt. Die Zuordnung der Schmerzmittel zu den Kieferhälften und Studienphasen erfolgte randomisiert. Am ersten Tag post operationem gaben die Patienten stündlich (am zweiten Tag zweistündlich) ihr Schmerzempfinden an. Zielkriterien waren Angaben der Probanden zum subjektiven Schmerzempfinden sowie die Anzahl benötigter Medikationen nach Osteotomie. Unter Arcoxia-Medikation wurden signifikant niedrigere Schmerzwerte angegeben als unter Ibuprofen (p<0,001, Vorzeichentest). Darüber hinaus kam es unter Arcoxia zu weniger supplementären Medikamentenausgaben (p<0,001, Vorzeichentest). Somit bietet die präoperative Gabe von Arcoxia 120mg bei der Osteotomie von Weisheitszähnen eine im Vergleich zu Ibuprofen 600mg überlegene analgetische Wirkung.

Danksagung: Diese Studie wurde von der Firma MSD SHARP & DOHME, Haar, Deutschland, finanziell unterstützt.

Autoren: Dr. Ralf Rössler*, Dr. Peter Tschoppe*, Univ.-Prof. Dr. Peter Martus**, Priv.-Doz. Dr. Ata Anil*, Prof. Dr. Andrej M. Kielbassa*, Berlin

* Poliklinik für Zahnerhaltungskunde und Parodontologie, Klinik und Polikliniken für Zahn-,  Mund- und Kieferheilkunde, Campus Benjamin Franklin, Charité – Universitätsmedizin Berlin
** Institut für Biometrie und Klinische Epidemiologie, Campus Mitte, Charité – Universitätsmedizin Berlin

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