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Einen neuen molekularen Signalweg, der an der Steuerung der Immunantwort und bei Entzündungen beteiligt ist, hat ein internationales Team von Wissenschaftlern unter Federführung der Goethe-Universität entdeckt. Durch einen interdisziplinären Zugang konnten die Forscher biochemische, strukturelle und genetische Beweise für die bedeutende Rolle eines neuen Typs von Ubiquitin Ketten finden. Ubiquitin ist ein in der Zelle allgegenwärtiges Signalmolekül, das die Gruppe von Prof. Ivan Dikic am Institut für Biochemie II schon seit vielen Jahren erforscht. In der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift „Nature“ decken die Forscher eine weitere Funktion dieses vielseitigen Moleküls auf.

Bei der neu entdeckten Ubiquitin-Kette sind die Proteine so angeordnet, dass Kopf und Schwanz benachbarter Ubiqitin-Moleküle verbunden sind. Wie die Forscher zeigen konnten, sind diese Ketten an einer Signalkaskade beteiligt, die durch Zytokin-Rezeptoren in der Zellmembran ausgelöst wird. Zytokine sind wichtige Signalmoleküle im Körper, die unter anderem die Immunantwort regulieren – zu ihnen gehört beispielsweise der Tumornekrosefaktor Alpha. Er wird hauptsächlich von den Fresszellen (Makrophagen) ausgeschüttet und spielt bei lokalen und systemischen Entzündungen eine Rolle.

Wenn ein Zytokin an den Rezeptor einer Zelle koppelt, setzt er damit in vielen Zelltypen eine Signalkaskade in Gang, die sich bis zum Zellkern fortsetzt. Für die Immunantwort steht am Anfang dieser Kaskade der lineare Ubiquitin Ligase Komplex (LUBAC). Dieses Enzym verknüpft Ubiquitin zu linearen Ketten mit Kopf-Schwanz-Anordnung. Außerdem aktiviert es Transkriptionsfaktoren des Nuklear Faktor kappaB (NF-kappaB), der wiederum die Expression wichtiger Gene der Immunantwort koordiniert, einschließlich der Produktion von Antikörpern. Doch wie die Moleküle dieser Kaskade im Detail funktionieren, welche Strukturen aneinander binden, ist noch Gegenstand der Forschung. Das internationale Forscherteam unter der Leitung von Dikic hat einen weiteren Baustein dieses Puzzles gefunden: Sharpin, eine Proteinsequenz, die schon seit einigen Jahren als Ubiquitin bindende Domäne bekannt war und selbst Ubiquitin ähnliche Eigenschaften hat, stellt offenbar eine Schlüsselkomponente des linearen Ubiquitin Ligase Komplexes dar.

Wie die Forscher im Tierexperiment zeigen konnten, leiden Mäuse, denen Sharpin fehlt, an schweren Entzündungen in mehreren Organen und insbesondere der Haut (chronisch proliferative Dermatitis). Offenbar führt das Fehlen von Sharpin zum Absterben der hornbildenden Zellen in der Epidermis (Keratinozyten)und infolge dessen zu sekundären Entzündungen der Haut mit den charakteristischen Symptomen der chronisch proliferativen Dermatitis. Zwei weitere Berichte in der gleichen Ausgabe von „Nature“ von Kazu Iwai von der Universität Osaka und Henning Walczak vom Imperial College in London bestätigen diese Ergebnisse.

Daraus ergeben sich auch neue Überlegungen zur Entstehung der chronisch proliferativen Dermatitis bei Menschen. Ebenso ergeben sich neue therapeutische Interventionsmöglichkeiten in den TNF-alpha Signalweg. Eine mögliche Ursache der chronisch proliferativen Dermatitis könnte darüber hinaus eine Mutation in der Schlüsselregion des linearen Ubiquitin Ligase Komplexes (LUBAC) sein. „Es würde sich anbieten, bei Kranken, die an einer chronisch proliferativen Dermatitis mit unklarer Ursache leiden, gezielt nach einem Gendefekt in LUBAC zu suchen“, empfiehlt Dikic.

Publikation: Fumiya Ikeda et al: SHARPIN forms a linear ubiquitin ligase complex regulating NF-kappaB activity and apoptosis, Nature vom 31.3.2011, doi: 10.1038/nature09814

Quelle: Goethe-Universität Frankfurt am Main