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Foto: vitanovski – stock.adobe.com

Dieser Beitrag ist unter dem Originaltitel «Therapieansätze für Mundhöhlenkrebs» in der Dental Tribune Schweiz erschienen.

Mundhöhlenkrebs ist weltweit auf dem Vormarsch, mit über 300’000 neu diagnostizierten Fällen jährlich. Innerhalb dieser Gruppe ist der Zungenkrebs (Tongue Cancer, TC) die häufigste und zugleich eine besonders aggressive Form, die oft eine schlechte Prognose mit sich bringt. Bei Hochrisikopatienten stellt eine Kombination aus chirurgischen Eingriffen und Chemoradiotherapie die zentrale Behandlungsstrategie dar. Dennoch bleiben die Rückfallraten hoch, da sich Tumore aus nur wenigen überlebenden Zellen – der sogenannten minimalen Resterkrankung (Minimal Residual Disease, MRD) – erneut bilden können.

Das Verständnis der Mechanismen, die zur Bildung von MRD führen, ist entscheidend, um die Behandlungsresultate bei Zungenkrebs und anderen Krebsarten zu verbessern. Bisher stützen sich Wissenschaftler bei präklinischen Studien meist auf Krebszelllinien, um Medikamente zu testen und die Funktion von Genen und Proteinen zu analysieren. Allerdings sind solche Zelllinien nur schwer aus Primärtumorgewebe zu gewinnen und geben die tatsächlichen Tumoreigenschaften nur unzureichend wieder. Dies erschwert den Vergleich von Tumoren verschiedener Patienten erheblich.

Um dieses Problem zu lösen, verfolgte ein Forschungsteam unter der Leitung von Professor Toshiaki Ohteki vom Institute of Science in Tokio, Japan, einen neuen Ansatz. Anstatt Zelllinien zu etablieren, entwickelten sie eine umfangreiche Bibliothek von Zungenkrebs-Organoiden (Tongue Cancer Organoids, TCOs) aus chirurgischen Gewebeproben von 28 Patienten. Organoide sind dreidimensionale Gewebemodelle, die die Struktur und Funktion von Organen nachbilden. Die TCO-Bibliothek spiegelt die Vielfalt der Tumoreigenschaften zwischen den einzelnen Patienten wider. Diese Bibliothek wurde genutzt, um vielversprechende neue Therapieansätze zu identifizieren.

Durch den Einsatz von Organoiden sind Wissenschaftler in der Lage, die komplexe Biologie von Krebszellen unter kontrollierten Laborbedingungen auf realistische Weise nachzubilden. Organoide sind dreidimensionale Zellkulturen, die aus patientenspezifischem Gewebe oder Stammzellen entwickelt werden und die Eigenschaften und das Verhalten von echten Organen oder Geweben nachahmen können. Diese innovativen Modelle ermöglichen eine Vielzahl umfassender wissenschaftlicher Untersuchungen. Dazu gehören funktionelle Analysen, mit denen sich die Aktivität und Wechselwirkungen der Zellen erforschen lassen, sowie genetische Studien, die gezielt die DNA der Krebszellen analysieren. Zusätzlich können epigenetische Untersuchungen durchgeführt werden, um die durch Umweltfaktoren beeinflussten Veränderungen der Genexpression zu erfassen. Histopathologische Analysen wiederum bieten Einblicke in die Gewebestruktur und Zellmorphologie, während Organoide gleichzeitig eine Plattform für die präzise Erprobung und Entwicklung neuer Medikamente bieten. Auf diese Weise stellen Organoide ein äusserst wertvolles Werkzeug für die Krebsforschung und personalisierte Medizin dar.

Durch die Hemmung dieser Mechanismen mit spezifischen Inhibitoren konnten wir chemoresistente TCOs in chemosensitive TCOs umwandeln.

Die Ergebnisse der Experimente lieferten entscheidende Einblicke in die Mechanismen der Chemoresistenz und die Bildung von MRD. Bei der Behandlung der TCOs mit Cisplatin, einem zentralen Medikament in der Chemotherapie, entdeckte das Forschungsteam, dass chemoresistente TCOs einen schlafähnlichen Zustand einnahmen, der einer embryonalen Diapause ähnelte – einem vorübergehenden Entwicklungsstopp, der manchmal während der Embryonalentwicklung auftritt.

Eine detaillierte Analyse ergab, dass chemoresistente TCOs auf die Aktivierung von Autophagie (einem «internen Recyclingprozess») und Cholesterinbiosynthesewegen angewiesen sind, um zu überleben. «Durch die Hemmung dieser Mechanismen mit spezifischen Inhibitoren konnten wir chemoresistente TCOs in chemosensitive TCOs umwandeln. Umgekehrt führte die Aktivierung der Autophagie dazu, dass chemosensitive TCOs chemoresistent wurden», erklärt Prof. Ohteki. «Unsere TCO-Bibliothek lieferte einzigartige Einblicke in die molekularen Mechanismen der MRD-Bildung. Sie könnte eine wertvolle Ressource sein, um neue Wirkstoffziele und Biomarker für chemoresistente Zungenkrebszellen zu entdecken und damit die Entwicklung personalisierter Therapien voranzutreiben», ergänzt Ohteki.

Unsere TCO-Bibliothek lieferte einzigartige Einblicke in die molekularen Mechanismen der MRD-Bildung.

Diese vielversprechenden Ergebnisse könnten eine entscheidende Grundlage dafür schaffen, neue, zuverlässigere und gleichzeitig effektivere Behandlungsstrategien zu entwickeln, die speziell für schwer behandelbare Formen von Mundhöhlenkrebs geeignet sind. Sie eröffnen damit die Möglichkeit, bestehende Therapieansätze zu optimieren und langfristig die Prognosen der betroffenen Patienten erheblich zu verbessern.

Studie: 10.1016/j.devcel.2024.10.007

Quelle: Science Direct