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Foto: © Universität Basel

Wie entsteht Krebs? Das ist immer noch eine der brennendsten Fragen der Gegenwart. Krebsstammzellen rücken dabei immer mehr in den Fokus der Forschung. Forscher des Biozentrums der Universität Basel und der Österreichischen Akademie der Wissenschaften haben nun herausgefunden, dass durch den Funktionsverlust eines Proteinkomplexes Hirntumore entstehen, indem sich Vorläuferzellen zu neuronalen Stammzellen zurückdifferenzieren. Die Ergebnisse wurden kürzlich in „Cell“ publiziert.

In den letzten Jahren erhärtete sich der Verdacht, dass die Auslöser verschiedenartiger Tumore oft sogenannte Krebsstammzellen sind. Bei ihnen ist durch Mutation die strikte Kontrolle, der Stammzellen normalerweise unterliegen, aufgehoben. Deshalb können sie sich unkontrolliert selbst erneuern und dadurch Tumoren erzeugen. Prof. Heinrich Reichert vom Biozentrum der Universität Basel hat gemeinsam mit Jürgen Knoblich, Professor am Wiener Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, in neuronalen Stammzellen der Fruchtfliege Drosophila melanogaster einen Proteinkomplex identifiziert, der die korrekte Entwicklung von Stammzellen sicherstellt und somit der Entstehung von Krebs vorbeugt.

Wie Krebsstammzellen entstehen
In Drosophila entwickeln sich aus normalen neuronalen Stammzellen zunächst unreife Vorläuferzellen und über verschiedene Reifungsschritte schliesslich Nervenzellen. Die Forscher um Reichert und Knoblich haben nun wichtige Komponenten gefunden – Bestandteile des SWI/SNF-Proteinkomplexes sowie sein Zielprotein namens Hamlet – die in Vorläuferzellen ein rigides Kontrollprogramm starten. Es stellt sicher, dass sich die Zellen nur begrenzt teilen und verhindert die Rückverwandlung in eine Stammzelle. Darüber hinaus gewährt es den rechtzeitigen Ausstieg aus dem Zellzyklus und bewahrt die zeitliche Identität einer Vorläuferzelle.

In vielen menschlichen Krebszellen sind auffallend häufig einzelne Komponenten des SWI/SNF-Komplexes mutiert. Aber die Rolle des SWI/SNF-Komplexes bei der Entstehung von Tumoren war bisher nicht bekannt. „Unsere Ergebnisse am genetischen Modell der Fruchtfliege erklären die Tumorsuppressor-Aktivität des SWI/SNF-Proteinkomplexes“, so Reichert „Mutationen können die Funktion des Komplexes beeinträchtigen und zur Dedifferenzierung der Vorläuferzellen führen. Dadurch gewinnen sie eine Stammzell-ähnliche Selbsterneuerungskapazität zurück, vermehren sich unkontrolliert, und können somit zur Ursprungszelle für Hirntumore werden.“

Ursprung von Krebsstammzellen
Das Krebsstammzell-Konzept geht davon aus, dass Tumore nicht nur aus einem Haufen entarteter Zellen bestehen, sondern ihren Ursprung in abnormalen Stammzellen haben, die durch genetische oder epigenetische Veränderungen krankhafte Vorläuferzellen erzeugen, die sich unkontrolliert teilen. Die Krebsstammzellen stehen dabei in der Hierarchie ganz oben. Trotz der Tatsache, dass ein Tumor durch Defekte in einer Stammzelle ausgelöst wird, so zeigen es Reichert und Knoblich in ihrer Studie, kann der Ursprung ein Nachkomme der Stammzelle sein. Mutationen in den SWI/SNF-Komponenten treiben dabei diese Tumorentstehung in verschiedenen Geweben unter anderem dem Gehirn voran. Das genaue Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen ist bedeutend für die Therapie von Tumoren, die aus Stammzellen hervorgegangen sind.

Originalartikel
Elif Eroglu, Thomas R. Burkard, Yanrui Jiang, Nidhi Saini, Catarina C.F. Homem, Heinrich Reichert, Juergen A. Knoblich SWI/SNF Complex Prevents Lineage Reversion and Induces Temporal Patterning in Neural Stem Cells Cell, Volume 156, Issue 6, 1259-1273, 13 March 2014 | doi: 10.1016/j.cell.2014.01.053

Quelle: Universität Basel